Covid : quelles bases médicales des études ? (2)

Microscope by Bryan Jones (CC BY-NC-ND 2.0) — Bryan Jones, CC-BY

Quels sont les biais signalés et ceux non signalés dans les études qui ont été publiées sur le COVID ?

Par Patrick de Casanove.

La première partie de cet article est disponible ici.

Allons à la source de cette méta analyse. L’objectif :

« Le but de cette revue systématique et de cette méta-analyse était d’évaluer si la chloroquine ou l’hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine diminuait la mortalité par COVID-19 par rapport à la charge standard »1 (source)

Certains biais sont signalés par les auteurs

« Despite our inclusion criteria that did not specify the stage of the disease, all the studies were conducted with hospitalized patients except the RCT by Skipper et al. RCT. »

Les stades de la pathologie ne sont pas spécifiés. Or le traitement n’est pas le même aux différents stades de l’infection, la survie non plus. Si la norme de soins est reconnue à un stade avancé de l’infection (stade inflammatoire et au-delà) elle est sujette à polémique en début d’infection, entre ceux qui soutiennent le protocole du Pr Raoult et ceux qui le dénigrent.

Les études sont des études en milieu hospitalier sauf une. Or, les personnes hospitalisées sont logiquement à un stade plus tardif et grave de l’infection, là ou l’on sait que HCQ +AZ ne sont pas indiqués.

Toutes les études sauf une, présentent des risques de biais : « Among the observational studies, fifteen articles had a moderate or serious risk of bias [13, 14, 15, 16, 17, 18,41,42,44,46, 47, 48,56,58] ] and ten studies had a critical risk of bias [23,43,49,50,52, 53, 54,59,60,65]. Eleven observational studies did not report adjusted effect sizes to control confusion and selection bias [23,24,43,44,49,53,54,57,59,60 ,65]. »

« La qualité des études a été diminuée par le manque d’informations sur l’attribution du traitement, le délai entre le début du suivi et le début de l’intervention, une co-intervention déséquilibrée avec d’autres médicaments antiviraux et antibiotiques et un déséquilibre entre les groupes pour des facteurs de confusion tels que les comorbidités et l’âge. »2

Ou comme l’écrit Science et avenir :

« Les auteurs évoquent quelques limites. La plupart des études retenues sont observationnelles, c’est-à-dire qu’elles ont été menées a posteriori sur les données hospitalières. Elles peuvent donc présenter des biais. Par exemple, certains patients reçoivent le traitement dès leur entrée à l’hôpital, d’autres après plusieurs jours d’hospitalisation. De quoi brouiller l’évaluation des effets du traitement. Autre problème, les patients ont pu recevoir d’autres traitements en plus de l’HCQ et de l’AZI comme par exemple des corticostéroïdes. Dans ce cas il est impossible de dire à quelle molécule l’effet observé peut être attribué. « 

D’autres biais ne sont pas signalés

Les études sélectionnées proviennent de pays à forte mortalité liée à la COVID-19 et pas de pays où l’épidémie a été contrôlée ; sauf une étude en Chine et une étude en partie au Canada.

« This meta-analysis included 15,190 patients in the HCQ group, 8081 patients in the HCQ with AZI and 14,060 patients in the standard of care group with 3,152 deaths, 1,063 deaths and 2,857 deaths, respectively. Individual studies are described in Tables S1 and S2. All included studies except one (Skipper et al.) were carried out on hospitalized patients [39]. Mean (± SD) age of participants was 62.1 ± 8.5 years. Ten studies were conducted in the USA [15,18,23,41,42,49,50,53,56,58], 4 in Spain [16,17,44,57], 7 in France [13,24,46,48,54,59,60], one in the UK [40], two in Italy [43,65], one in China [14], one in Brazil [51] and three in several other countries (USA, Canada, Italy and Spain)[39,47,52]. »

On meurt plus dans certains hôpitaux que dans d’autres

La mortalité à l’hôpital (au 31 mai 2020) en pourcentage du total des hospitalisés.

https://www.revuepolitique.fr/covid-19-premier-bilan-de-lepidemie/

Il y a des différences de létalité de l’épidémie entre les hôpitaux.

Ces différences ne peuvent être expliquées que par des différences de prise en charge et de traitement. Elles ne s’expliquent pas par des conditions de pic épidémique, d’afflux de malades, de surcharge des services, d’âge des populations.

« En tous cas une conclusion s’impose : les écarts de mortalité sont trop importants pour qu’on puisse affirmer que les malades atteints de covid-19 ont tous été traités de la même manière dans les principaux hôpitaux français.

Il est donc impossible d’affirmer que les hôpitaux français ont tous traité de la même manière les malades, ce qui pose quelques questions dérangeantes.

Tous ces constats et ces questions, s’agissant d’une même pathologie, touchant des personnes au profil assez comparable, ne peuvent renvoyer qu’au système de soins, aux pratiques mises en œuvre et surtout aux traitements.

À l’heure du bilan définitif, il faudra comprendre pourquoi une partie du système hospitalier français a semblé dépassé – spécialement au cœur même de ce système dans les établissements les plus prestigieux – alors qu’une autre partie a fait face à l’épidémie avec plus de succès. » (ici)

En ce qui concerne la méta analyse que nous regardons il serait intéressant de savoir de quels hôpitaux proviennent les études retenues. D’autant que cette différence de résultats entre les hôpitaux se retrouve dans d’autres pays dont les États-Unis.

« We identified several patient- and hospital-level factors that were associated with death and found that treatment and outcomes varied considerably among hospitals. » (source)

À propos de quelques études servant de références à cette méta analyse

D’abord l’étude non hospitalière (ref [39]) avait pour objectif :  » To investigate whether hydroxychloroquine could reduce COVID-19 severity in adult outpatients. »

Mais le protocle était différent dans la posologie utilisée par l’IHU Méditerranée Infection :« Oral hydroxychloroquine (800 mg once, followed by 600 mg in 6 to 8 hours, then 600 mg daily for 4 more days) or masked placebo. »

Il n’y avait pas d’azythromycine.

Ensuite, toutes les personnes incluses n’ont pas été testées. Ce qui veut dire concrètement que l’on ne savait pas si les non testées étaient réllement infectées par SARS-coV2 :

« Only 58 % of participants received SARS-CoV-2 testing because of severe U.S. testing shortages. »

Puis d’autres études. Sans entrer dans les détails on constate que :

L’étude ref [54] concerne des patients hospitalisés pour pneumopathies sévères en lien avec SARS-coV2 : « In critically ill patients admitted for SARS-CoV-2-related pneumonia ».

L’étude ref [53] concerne des patients en état de santé critique admis en Unité de Soins Intensifs (USI) :  « In a cohort of 2215 adults with COVID-19 who were admitted to intensive care units at 65 sites, 784 (35,4 %) died within 28 days, with wide variation among hospitals. Factors associated with death included older age, male sex, morbid obesity, coronary artery disease, cancer, acute organ dysfunction, and admission to a hospital with fewer intensive care unit beds. »

L’étude ref [49] concerne des patients hospitalisés atteints de cancer du poumon et n’utilise pas d’AZ.

Les études ref [43], [44] concernent des patients en hémodialyse ou transplantés, hospitalisés et n’utilise pas AZ.

L’étude [42]compare HCQ et Tocilizumab dans les cas sévères pour lesquels on sait que l’HCQ n’est pas indiquée puisqu’il n’y a plus de virus. « Background: Hydroxychloroquine has been touted as a COVID-19 treatment. Tocilizumab, an inhibitor of IL-6, has been proposed as a treatment of critically ill patients. »

Ceux qui veulent prendre connaissance de l’intégralité des articles référencés les trouveront à la fin de l’étude.

  1. The aim of this systematic review and meta-analysis was to assess whether chloroquine or hydroxychloroquine with or without azithromycin decreased COVID-19 mortality compared to the standard of care. »
  2. Quality of studies was lowered by the lack of information about the assignment of treatment, the time between start of follow-up and start of intervention), some unbalanced co-intervention with other antiviral and antibiotic drugs and imbalance between groups for confounders such as comorbidities and age.
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