Covid-19 : la fin du début ? (2)

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La bonne question n’est pas de savoir si l’épidémie est « finie », mais de savoir si nous avons atteint un point où la maladie ne se propagerait plus si certaines mesures étaient abandonnées.

Par Philippe Lacoude. 

Comme nous l’avons vu dans le précédent billet, pour SARS-CoV-2, le nombre de reproduction de base, ou R0, est environ 3,0.

Ceci implique trois nouveaux cas générés par malade, en moyenne, quand tous les individus sont susceptibles et avant que ne soient prises des mesures prophylactiques particulières.

Si rien n’était fait, il faudrait donc attendre que deux-tiers de la population générale soit infectée avant que l’épidémie ne s’arrête.

Le taux de reproduction effectif

Mais est-ce vraiment le cas ?

Non. Et une critique doit être apportée sur le sujet car certains politiques sont envoûtés par ce nombre magique.

Le R0 est un concept extrêmement intuitif : si je suis contagieux pendant 15 jours, combien de personnes vais-je infecter ? Encore une fois, ceci dépend du nombre de personnes que je vois habituellement en quinze jours et le R0 ne peut donc être qu’une moyenne d’une distribution d’une variable aléatoire, comme nous l’avons vu précédemment.

Eh bien, il suffit de changer le nombre de contacts par personne ainsi que le risque de chaque contact (masques, gants, lavage de mains, absence de contact physique) pour que change le nombre de personnes infectées – en moyenne – par chaque patient.

En réalité, au fur et à mesure que l’épidémie se propage, des proportions variables de la population sont immunisées contre la maladie à un moment donné. Pour tenir compte de cela, on définit le taux de reproduction effectif, souvent noté Re et parfois noté Rt, comme nombre moyen de nouvelles infections causées par un seul individu infecté au temps t dans la population partiellement sensible.

Une valeur naïve de Rt peut être trouvée simplement en multipliant R0 par la fraction S(t)/N de la population N qui est encore susceptible S à l’instant t.

Si le R0 est la distribution d’une variable aléatoire, le Rt l’est donc aussi. Et si le R0 a une forte variance, Rt va aussi avoir une forte variance. Ainsi, tout ce que nous avons dit dans la première partie à propos des conséquences de la forte variance de R0 pour SARS-CoV-2 s’applique toujours au cours de l’épidémie. 

Mais cette approximation est simplifiée car, s’il existe de multiples façons de calculer R0, il en existe encore plus d’estimer Rt.

Non seulement Rt dépend de la population susceptible S(t) – ceux qui ne sont pas immunisés – mais aussi du comportement de ces derniers. Ainsi, bien qu’il soit par définition impossible de modifier R0 pour une population et une culture donnée même grâce à la vaccination ou d’autres changements comportementaux, Rt est modifié par ces derniers.

Chaque mesure, individuelle ou étatique, a un effet sur Rt qui est différent des autres et différent par pays. Distanciation physique, protocoles médicaux, fermetures d’école, isolation, les chercheurs commencent à avoir assez de données pour arriver à mesurer l’efficacité de chacune.

Parce que Rt change profondément lorsque les comportements s’adaptent à la réalité de la maladie, on peut parfaitement avoir un R0 élevé – et donc une maladie très contagieuse – sans pour autant avoir une épidémie.

La bonne question

Mais c’est une remarque à deux facettes : si on arrive à faire descendre la contagion épidémique à un Rt en dessous de 1,0 en opérant des changements sociétaux (volontaires ou coercitifs), il en ressort que cette épidémie n’est « finie » que parce que ces changements sont là. S’ils viennent à disparaître, c’est R0 qui redevient important !

La bonne question n’est pas de savoir si l’épidémie est « finie ». C’est une question mal posée.

Nous serions plutôt intéressés de savoir si nous avons atteint un point où la maladie ne se propagerait plus si on abandonnait certaines ou toutes les mesures en place.

Sérologie

Pour répondre à cette question, il faut « simplement » savoir si (1-1/R0)% de la population a été infectée et s’en est remise. Ou plus précisément, si une part suffisamment importante de la population n’est pas ou plus susceptible : après tout, certaines personnes sont peut-être immunes à SARS-CoV-2.

Pour ce faire, il est possible de mesurer les anticorps encore présents dans le sang des patients qui sont guéris de la maladie.

Ces anticorps sont des protéines synthétisées par les lymphocytes B qui apparaissent sous plusieurs formes distinctes, les immunoglobulines A (IgA) trouvées dans les muqueuses comme celles des voies respiratoires, les immunoglobulines M (IgM) puis les immunoglobulines G (IgG) qui correspondent à une réponse plus tardive mais très spécifique du système immunitaire.

Il est à noter que ces tests existent maintenant en grand nombre et que leur qualité s’est drastiquement améliorée. Aux premiers tests, qui donnaient de nombreux faux positifs et faux négatifs, se sont peu à peu substitués des tests fiables à 99,8 %. Les tests sont maintenant très bien documentés et compris.

De toute façon, à des fins d’études épidémiologiques, comme l’explique cet article de Nature, les tests n’ont pas besoin d’être aussi précis que pour les besoins médicaux. Si leur taux d’erreur, même élevé, est connu avec précision, c’est parfaitement suffisant à des fins statistiques.

Résultats sérologiques

À Wuhan, une étude de Nature a mesuré les niveaux d’immunoglobulines M et G chez 17 368 patients dans la période du 9 mars au 10 avril 2020. La séropositivité variait de seulement 3,2 % à 3,8 % selon les cohortes de l’étude ! Sans surprise, la séropositivité décroissait progressivement dans les autres villes à mesure que l’on s’éloignait de Wuhan.

Les patients de Wuhan qui ont visité les hôpitaux pour faire des dialyses ainsi que le personnel hospitalier avaient une séroprévalence de 3,3 % (avec un IC à 95 % de 2,5 à 4,3 %) et de 3,8 % (avec un IC de 2,6 à 5,4 %), respectivement.

Ces chiffres sont tellement bas que nous pourrions croire à une erreur des tests : pourtant, les chercheurs avaient validé leur test sérologique en interne avec des échantillons de sérum prélevés sur 447 patients et avaient démontré une spécificité (empirique) de 99,3 % (444 sur 447) et 100 % (447 sur 447) pour les anticorps IgG et IgM, respectivement.

En Occident, les chiffres sont pareillement bas, sauf exceptions géographiques.

À ce jour, environ 4 % à 8 % des populations des États-Unis et d’Europe ont été infectés par le SARS-CoV-2 :

  • Selon une étude du Lancet centrée autour du 3 mai 2020, comprenant un très large échantillon de 61 075 participants, la séroprévalence était de 5,0 % (avec un IC de 95 % allant de 4,7 à 5,4 %) par test rapide et 4,6 % (allant de 4,3 à 5,0 %) par prise de sang, sans différence selon le sexe mais avec une séroprévalence plus faible chez les enfants de moins de 10 ans (inférieure à 3,1 % par le test rapide). Il y avait une variabilité géographique substantielle, avec une prévalence plus élevée, de 10,0 à 13,6 %, autour de Madrid.
  • En France, selon une étude de l’Institut Pasteur publiée dans Science, au 11 mai, seulement 2,9 millions de personnes avaient été infectées, soit 4,4 % de la population. Ceci est confirmé par une autre étude qui utilise une micro-simulation – et donc une méthode radicalement différente de l’Institut Pasteur et des modèles SIR/SEIR – pour conclure qu’à la même date, 10,9 % de la population française avait été touchée. Ces valeurs sont très insuffisantes pour avoir une immunité collective.
  • Dans l’État du Rio Grande do Sul au Brésil, la séroprévalence était de 0,048 % (avec un IC à 95 % de 0,006 à 0,174 %) entre le 11 et le 13 avril. Ce pourcentage monte à 0,135 % (avec un IC à 95 % allant de 0,049 à 0,293 %) entre les 25 et 27 avril. Finalement, il aurait atteint 0,222% (avec un IC à 95% allant de 0,107 à 0,408%) les 9, 10 et 11 mai. Autant dire que le Brésil, pourtant durement touché, n’en est qu’au tout début dans certaines régions.
  • En Suède, pays qui a délibérément décidé de jouer la carte de l’immunité de groupe, les autorités suédoises de santé publique ont publié une estimation préliminaire, basée sur des tests d’anticorps fin avril, selon laquelle 7,3 % des habitants de Stockholm avaient été infectés par la maladie, avec un taux national global d’environ 5,0 %.

Il existe des exceptions à ces faibles chiffres dans les zones très touchées :

  • À Santa Clara, des chercheurs de l’Université de Stanford ont calculé que la sérologie était de 2,8 % (avec un IC à 95 % de 1,3 à 4,7 %) après pondération des données démographiques de la population du comté. Ces estimations ponctuelles de prévalence impliquaient que 54000 personnes (avec un IC de 95 % de 25 000 à 91 000 individus) avaient été infectées dans le comté de Santa Clara au début du mois d’avril, soit 50 fois plus que les 1000 cas officiels d’alors. Il est à noter que ces données ont été vivement critiquées à cause de la méthode d’échantillonnage reposant sur des volontaires trouvés sur Facebook, qui tend à une forte inflation des cas.
  • À Miami-Dade, en Floride, une étude du gouvernement a suggéré que 6,2 % des résidents locaux avaient été infectés par le virus à la date du 24 avril. Cette constatation implique environ 165 000 infections, soit plus de 16 fois le décompte officiel des cas confirmés.
  • Sur la base d’un échantillon (plus ou moins ?) représentatif de 863 adultes testés au début du mois d’avril, des chercheurs de l’Université de Californie du Sud (USC), travaillant en collaboration avec le service de santé publique de l’État de Californie, ont estimé qu’« environ 4,1 % de la population adulte [avec un IC à 95 % allant de 2,8 % à 5,6 %] du comté de Los Angeles [avait] des anticorps contre le virus » ce qui représentait 28 à 55 fois plus que le décompte des cas confirmés au moment de l’étude.
  • Jusqu’à 9,9 % des habitants de l’Ile-de-France (avec un IC à 95 % de 6,6 % à 15,7 %) auraient été contaminés à la date du 11 mai. Dans l’Est de la France, ce chiffre tombe à 9,1 % (avec un IC à 95 % de 6,0 à 14,6 %) selon l’étude de l’Institut Pasteur citée plus haut.
  • Une prépublication d’une étude italienne publiée le 11 mai tente de déterminer le pourcentage de personnes dans la région métropolitaine de Milan qui étaient déjà infectées par le virus au début de l’épidémie. Les chercheurs ont noté une augmentation progressive, atteignant finalement environ 7,1 % (avec un IC de 95 % allant de 4,4 à 10,8 %) de la population de la Lombardie.
  • Trois mille clients des supermarchés de l’État de New York ont été testés au hasard vers le 20 avril. Près de 13,9 % d’entre eux ont été déclarés positifs. À New York City, 21 % des tests sont revenus positifs.
  • Au célèbre hôpital de Boston, Mass General, une petite étude de 200 échantillons de sang du quartier de Chelsea a montré que près de 32 % étaient séropositifs vers le 10 avril. Ces échantillons n’avaient pas été sélectionnés au hasard mais chez des personnes pensant être malades.

Pour résumer, voici les courbes de séroprévalence issues du modèle principal de l’Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) (de l’Université de Washington) aux quelles j’ai ajouté les mesures (ponctuelles) des études suscitées :

Covid-19

Nous ne testons toujours pas !

Tous ces chiffres de prévalence indiquent que nous ne détectons qu’une petite partie des infections : selon une étude de l’université de Göttingen, seulement 6 % des infections ont été détectées dans le monde.

Notablement, les pays les moins touchés sont ceux qui ont le mieux détecté les malades comme la Corée du Sud (avec un taux de détection de 49 % au 17 mars), le Japon (25 %) ou l’Allemagne (16 %). Les cancres du Covid-19 en termes de mortalité sont aussi ceux qui n’ont pas su organiser les tests comme la Belgique (2 %) ou la France (2 %).

Si ces chiffres ont l’air abstraits, traduisons-les : sur 50 malades français ou belges, 49 se promenaient tranquillement en public, sans masque évidemment…

Le résultat est connu : la Corée du Sud, le Japon et l’Allemagne déplorent 6 morts, 8 morts, et 109 morts par million d’habitants, respectivement. Les Français et les Belges, 462 et 845 morts par million d’habitants malgré des mesures de confinement qui poussaient à l’absurde.

Je brûle de demander aux « responsables » de ces deux derniers pays comment ils expliquent des taux de décès 81 et 148 fois supérieurs, respectivement, à ceux de la Corée du Sud.

En attendant, selon un rapport récent, au vu des données disponibles, les chercheurs de l’Université de Harvard sont désormais convaincus que l’on peut retrouver un semblant de normalité, respecter les fondements « d’une société libre », « protéger la vie humaine, sécuriser nos institutions et empêcher la destruction de notre économie », si on se donne les moyens de tester massivement. Y-aura-t-il quelqu’un pour poser une traduction de ce plan sur le bureau de l’auguste patron de la « starteupe nèchiheunne » ?

Taux de décès réel

Tous ces tests de sérologie donnent une idée beaucoup plus précise du nombre de malades et, en conséquence, du taux de léthalité de la maladie.

Selon un papier de Nature, ce dernier serait d’environ 0,66 % pour la Chine, 0,70 % pour la France, et 1,00 % pour l’Espagne et le Brésil. Malgré un déclin considérable de cette estimation, ceci signifierait que « COVID-19 est en moyenne 50 à 100 fois plus meurtrier que la grippe saisonnière » comme le rappelle National Geographic dans un article récent sur la question.

Ces chiffres sont à prendre avec précaution car tout dépend encore du « vrai » taux de sérologie et du comptage des décès qui est souvent sous-estimé de 20 à 50 %.

Si on se réfère à l’étude citée plus haut, le taux de décès serait de 1,3 % et de 1,2 % pour, respectivement, la ville et l’État de New York.

Implications inquiétantes ?

Tous les grands pays d’Europe et d’Amérique du nord seraient donc à environ 4 % à 8 % de séroprévalence dans leurs populations, sauf l’Allemagne à 1,0 %. Le Japon serait quant à lui à 0,1%.

Si le R0 était vraiment de 3,0 alors ce résultat signifierait que nous n’en sommes qu’à moins d’un dixième de la durée de la pandémie (en l’absence de vaccin).

Y-a-t-il des raisons d’en douter ?

Je ne pense pas qu’on puisse rejeter les estimations statistiques du R0 ou de la sérologie :

  • Pour le R0, il y a beaucoup trop de méthodes, de données, de publications pour que l’on se trompe massivement sur une question qui repose sur des mathématiques universelles et des fondamentaux de l’épidémiologie qui fonctionnent fort bien pour toutes les autres infections.
  • Pour la sérologie, les résultats – d’origine biologique – sont parfaitement alignés avec les données prédites par les modèles comme celui de l’IHME et sont cohérentes d’un pays à l’autre et au sein d’un même pays avec les données de mortalité.

Il faut donc chercher ailleurs les raisons qui pourraient invalider complètement ou partiellement l’implication d’un R0 de 3,0 et d’une séroprévalence de moins de 8 %.

Immunité naturelle préexistante ?

Tout d’abord, il convient de réexaminer la question du seuil d’immunité de groupe car elle est atteinte lorsque (1-1/R0)% de la population n’est plus susceptible, soit 67 % si R0 égale 3,0.

Et si une bonne partie de la population n’était de toute façon pas susceptible ?

C’est une idée séduisante pour trois raisons.

  • Tout d’abord, l’hypothèse a été émise que certaines populations qui ont été vaccinées pour d’autres maladies sont plus résistantes à SARS-CoV-2 et développent donc moins de cas de Covid-19.
  • Ensuite, le SARS-CoV-2 n’est pas le premier coronavirus humain. En fait, quand on dit qu’on a « attrapé froid », on a développé soit un rhinovirus (30 à 80 % des cas), soit un adénovirus (5 % des cas), soit un coronavirus humain, principalement 229E et OC43 (dans 15 % des cas). En moyenne, un humain adulte a rencontré ces deux derniers plusieurs fois dans la vie de son système immunitaire. Nous pourrions donc avoir une certaine immunité naturelle à SARS-CoV-2 parce que nous en avons développé une pour 229E et OC43.
  • Enfin, le système immunitaire a l’habitude des pathogènes inconnus.

Dès lors, la question est de savoir si on peut clore l’écart entre les 67 % dont nous aurions besoin et les 8 % (au mieux) que nous constatons :

  • L’hypothèse de vaccination n’est pas improbable parce que certains vaccins comme le bacille Calmette-Guérin (BCG) contre la tuberculose confèrent une large protection contre d’autres maladies infectieuses (voir ici et ). Cependant, cet effet, s’il existe, n’est probablement pas suffisant du tout pour faire descendre suffisamment la population susceptible : nous cherchons un effet important et les premières études ne trouvent pas d’effet du tout (voir ici et ) ou un effet non-significatif (ici). Ceci ne signifie pas que quelqu’un ne découvrira pas un lien entre un vaccin et une moindre infection par SARS-CoV-2 mais les faits, s’ils existent, ne sont pas encore prouvés.
  • Un récent article de Nature montre que les personnes atteintes du SRAS de 2003 ont des cellules immunitaires qui, 17 ans plus tard, peuvent reconnaître le SARS-CoV-2. Même si ça ne concerne pas les virus 229E et OC43, ceci montre un mécanisme par lequel un certain pourcentage de la population pourrait déjà être immunisé. Ceci documente aussi une possible durée de l’immunité une fois qu’on a eu SARS-CoV-2 et suggère qu’elle pourrait durer très longtemps.
  • L’idée d’une certaine immunité naturelle à SARS-CoV-2 est plus prometteuse parce que plusieurs études ont montré que le plasma sanguin de donneurs qui n’avaient jamais été exposés au virus avait une réponse immunitaire (voir les nombreuses références ici). Là, la proportion est conséquente car elle va de 1 sur 10 jusqu’à 1 sur 2. Il faut faire attention car ces résultats sont in vitro ! L’effet sur l’immunité de groupe est incertain et complexe à déterminer mais probablement non nul (ici et ).

Si ces deux dernières hypothèses sont vraies, les études sérologiques, qui reposent toutes sur IgM et IgG sous-estiment la séroprévalence réelle.

Sous-évaluation sérologique

Des scientifiques ont découvert que certains patients qui avaient présenté des symptômes bénins de Covid-19 ne semblaient pas avoir développé d’anticorps IgM et IgG. Cependant, ils ont montré « une forte immunité spécifique aux lymphocytes T », selon d’un rapport dans Science Immunology.

« Si, comme cela semble être le cas, la mesure de l’immunité aux lymphocytes T est un marqueur plus durable et fiable de l’immunité adaptative pour COVID-19 que les anticorps [i.e. IgM et IgG], il sera utile de réaliser le déploiement de kits commerciaux de test des lymphocytes T » ont déclaré les auteurs Rosemary Boyton et Daniel Altmann, professeurs d’immunologie à l’Imperial College de Londres à The Independent.

En d’autres termes, si nous mesurons les anticorps IgM et IgG mais que certains patients ont guéri du Covid-19 sans les produire, nos estimations de séroprévalence sont sous-estimées.

De combien ?

Environ de 20 à 50 % selon les études (ici, ici et ). Ceci rend encore plus difficile le calcul de l’immunité de groupe sans toutefois changer la donne. Si on part de 4 à 8 %, l’ajustement éventuel ne suffit pas à atteindre plus de 8 à 16 % de séroprévalence dans la population générale, au mieux.

Les limites à l’erreur

Pour que l’épidémie touche à sa fin – si un R0 de 3,0 est réaliste – il faudrait que 59 à 63 % des individus ne soient pas naturellement immunes.

Ce n’est simplement pas compatible avec les données que nous possédons sur les bateaux de croisières, les navires de guerre, les prisons et les maisons de retraite :

  • Dans ces dernières, jusqu’à 100 % des patients sont touchés par la maladie à cause de l’immunosénescence.
  • Sur le Diamond Princess, malgré la quarantaine draconienne dans les cabines, 712 personnes sur les 3711 à bord sont tombées malades, soit 19 %. Les cas réels sont probablement beaucoup plus élevés car nous savons maintenant que les tests sérologiques montrent bien plus de cas que les tests PCR réalisés alors.
  • Sur le porte-avions Charles de Gaulle, au moins 1046 des 1760 personnes à bord, soit 59 %, sont tombées malades malgré les mesures sanitaires. Contrairement aux maisons de retraites et au Diamond Princess, c’est une population jeune, en bonne condition physique, qui ne souffre pas d’immunosénescence.
  • Pareillement, le Covid-19 fait rage dans les prisons américaines, et les chiffres font état de taux d’infections importants. Par exemple, selon le décompte officiel du Bureau fédéral des prisons, sur les 1798 détenus de Seagoville, au moins 1072 ont contracté le virus, soit 59 % d’une population jeune (mais masculine).

Enfin, le personnel médical qui est confronté régulièrement aux coronavirus humains 229E et OC43 ne semble pas être bien immunisé contre SARS-CoV-2 si on se réfère aux nombreuses infections mortelles dont il a été victime : ceci est tellement vrai que Matt Ridley faisait remarquer que pendant le confinement, le Covid-19 était essentiellement devenu une maladie nosocomiale.

Une étude dans l’est de l’Angleterre a montré que le personnel hospitalier d’oncologie d’un grand hôpital avait été massivement touché : bien que tous les participants aient été négatifs pour la PCR sur écouvillon nasopharyngé (au moment de l’étude), 21,4 % avaient des anticorps positifs pour le SRAS-CoV-2 en utilisant le test Luminex.

La loi du tiers exclu

En résumé, pour le moment, en l’état de la recherche, l’hypothèse d’une immunité naturelle préexistante ne permet pas de clore l’écart entre les 67 % de séroprévalence dont nous aurions besoin et les 8 % (au mieux) que nous observons.

Quiconque prétend que la crise est terminée sans apporter soit des preuves d’une réévaluation du R0 (substantiellement à la baisse), soit de la prévalence de la sérologie (substantiellement à la hausse), soit d’une forte immunité naturelle d’une fraction importante de la population, fait une profonde erreur d’appréciation.

La vie en société

À moins que nous ne puissions prouver que plus de personnes sont immunisées que nous ne le pensons (possible et partiellement probable) ou que nos estimations R0 sont fausses (également possible mais beaucoup moins probable), nous sommes toujours en pleine crise.

Potentiellement, ceci voudrait dire que le nouveau coronavirus pourrait continuer de se propager pendant au moins 18 mois à deux ans de plus et que « cette chose ne s’arrêtera pas tant qu’elle n’infectera pas 60 à 70% des gens » comme l’a déclaré Mike Osterholm, directeur du Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP) de l’Université du Minnesota.

Ceci ne veut pas du tout dire que les deux prochaines années seront aussi mauvaises que les quatre derniers mois car il semble qu’il soit possible de limiter les dégâts humains et économiques comme le prouvent les Coréens, les Allemands et les Japonais.

En revanche, des mesures prophylactiques exceptionnelles vont être avec nous pendant un certain temps (comme les masques, une certaine distance physique, les gants, le lavage rigoureux, etc.).

Les grands rassemblements en salle, les voyages internationaux, les transports en commun ne vont pas retrouver de suite leur niveau d’activité de 2019. En fait, toutes les activités à l’intérieur seront affectées car il est de plus en plus évident que le SARS-CoV-2 se transmet surtout dans des endroits clos (ici et ).

Dans le court terme, nous reviendrions à du semi-normal. Les écoles rouvriront mais pas les salles de sport, les restaurants serviront un nombre limité de couverts, les avions seront à un tiers vide, etc. 

Ceci a un impact sur la croissance économique et par là même sur les marchés financiers, tout suspendus au ciel qu’ils sont en ce moment…

Même s’il advient que l’épidémie est vraiment finie, nous allons toujours vers des temps économiques extrêmement difficiles. Quand les compagnies aériennes, le tourisme, ou même l’éducation (dans certains pays) vont être obligés de se séparer d’une grande partie de leur personnel dans les mois qui viennent, un grand nombre de gens vont avoir du mal à payer leurs loyers et à honorer leur prêts.

Une crise économique violente aura les conséquences habituelles de chômage et d’extorsion fiscale pour tous.

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