Transmission des caractères épigénétiques : une piste sérieuse

Jusqu’à la publication dans le périodique Science d’un travail réalisé récemment à l’Université de Californie à Santa Cruz, on ne connaissait rien du processus de transmission des acquis épigénétiques à la descendance.

Par Jacques Henry.

L’ADN, le support de l’information génétique, ne se trouve jamais tout seul en liberté dans le noyau de la cellule mais associé à des protéines architecturales. Celles-ci font qu’au final, cette immense molécule se retrouve repliée sur elle-même de manière très complexe mais ordonnée. Cela conduit à produire une sorte d’amas constituant les chromosomes lors de la division cellulaire. Certaines des protéines impliquées dans cette architecture sont appelées histones, et quand la cellule a besoin de « lire » un gène, donc une partie de l’ADN, pour synthétiser l’ARN qui sera utilisé par la machinerie produisant les protéines, un processus se met d’abord en place pour libérer en quelque sorte l’ADN et le rendre lisible. Tout le système est régulé à plusieurs niveaux par des processus dits de méthylation soit de l’ADN lui-même soit plus fréquemment des histones liées à l’ADN. On parle alors d’épigénétique. C’est ce mécanisme qui fait qu’avec deux fois 23 chromosomes rencontrés dans toutes les cellules humaines ces dernières ne sont pas toutes identiques, car l’expression des quelques 50 000 gènes est modulée par justement des processus extrêmement subtiles du domaine de l’épigénétique.

Au niveau de l’ADN, les méthylations ne concernent pas les parties codantes car ce pourrait être catastrophique. Ce sont les zones de l’ADN dites régulatrices qui sont modifiées et non pas l’information génétique elle-même. Quant aux histones, elles subissent également des méthylations qui réduisent au silence un ou plusieurs gènes qui ne peuvent plus être transcrits puisque l’accessibilité à la molécule d’ADN est devenue impossible. Le processus ne se fait pas n’importe comment et implique une famille d’enzymes capables de transférer trois méthyles sur un lysine particulière des histones H3. Ces enzymes ont été découverts chez la drosophile, la mouche du vinaigre, et les équivalents chez l’homme sont extraordinairement semblables à ceux de la mouche, des végétaux ou de l’autre animal de laboratoire bien connu aussi des généticiens le nématode Caenorhabditis elegans.

Ce système est en effet nécessaire pour le développement embryonnaire et toute mutation sur les gènes codant pour l’une ou l’autre des deux protéines impliquées (PRC1 et PRC2) est létal que ce soit chez les insectes, les plantes, les poissons ou les mammifères. PRC signifie Polycomb Repressive Complex et ces méthyltransférases sont tellement critiques pour le bon fonctionnement cellulaire qu’une mutation fortuite sur l’un des deux gènes les codant peut conduire à l’apparition de cancers. On a en effet retrouvé des PRC au fonctionnement anarchique dans de nombreuses tumeurs cancéreuses. Chez la femme, qui possède deux copies du chromosome sexuel X, l’un d’eux est totalement réduit au silence après modification des histones H3 par les PRCs toujours sur une unique lysine. Enfin, l’épigénétique concerne également les caractères acquis au cours de la vie qui sont considérés comme transmissibles par le biais de l’épigénétique.

Jusqu’à la publication dans le périodique Science d’un travail réalisé récemment à l’Université de Californie à Santa Cruz, on ne connaissait rien du processus de transmission des acquis épigénétiques à la descendance, car l’épigénétique a tout de même bousculé les a priori concernant la génétique. Mais de là à retrouver les modifications induites par l’environnement, la nourriture et bien d’autres facteurs dans le matériel génétique transmis à la descendance, ceci constitue une autre révolution dans ce domaine. Restait à prouver comment les choses se passaient. Le petit nématode utilisé est très bien connu des biologistes et des généticiens, c’est la première créature vivante dont la totalité du génome a été séquencée. La plupart de ces vers d’un millimètre de long sont des femelles hermaphrodites mais il y a aussi quelques mâles munis d’un genre de pénis autorisant l’accouplement dans la reproduction sexuée. Tous les éléments étaient donc réunis pour enfin savoir qui du mâle ou de la femelle transmettait les informations épigénétiques.

En utilisant un ver mutant incapable de produire l’enzyme nécessaire à la méthylation des histones et en le croisant avec un ver normal, il a été possible de suivre le devenir de la méthylation au cours de la descendance avec des marqueurs fluorescents. Les embryons issus des ovocytes mutants fertilisés avec du sperme normal possédaient six chromosomes méthylés provenant du sperme et six chromosomes non méthylés provenant de l’œuf. Au cours du développement de l’embryon les cellules se divisent et copient les chromosomes (6 paires) et il se passe un phénomène de dilution des chromosomes marqués provenant du sperme si l’enzyme de méthylation est absent. Au stade 4 cellules la fluorescence du marqueur commence à diminuer et a complètement disparu au stade 24 cellules.

En faisant l’opération inverse, c’est-à-dire en fertilisant des œufs normaux avec du sperme muté, on retrouvait bien encore une distribution de la fluorescence à 50/50 mais l’enzyme de méthylation apporté par l’œuf normal a pris ensuite la relève et la fluorescence ne diminue plus après chaque division cellulaire car les chromosomes non méthylés restent non méthylés et finissent par être dilués par les chromosomes normaux. Il y a donc eu transmission de la modification épigénétique à la descendance par l’œuf.

Comme le PRC2 du nématode est quasiment identique à son homologue humain, ces travaux ont ouvert la porte à l’étude de la transmission des caractères épigénétiques chez l’homme. Les travaux à venir ne manqueront pas de rebondissements puisqu’il y a des douzaines de mécanismes différents de répression des gènes. Si le nématode utilisé ne possède que 1000 cellules (959 pour l’hermaphrodite et 1031 pour le mâle) et exprime 20000 gènes différents et si l’ensemble de cette différenciation cellulaire a été étudiée dans le détail, la situation est infiniment plus complexe pour l’homme. Cependant, ce travail a ouvert aussi une porte vers la compréhension de l’apparition de cancers issus d’un dérèglement de la répression des gènes qui constitue le cœur de l’épigénétique.

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Sources : UC Santa Cruz Newscenter, Science ( DOI: 10.1126/science.1255023 ) ; et pour les curieux : http://en.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans. Je tiens à la disposition de mes lecteurs l’article paru dans Science et aimablement communiqué par le Professeur Susan Strome qui est vivement remerciée ici.

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