La découverte d’une nouvelle maladie, le syndrome VEXAS, au moyen des technologies de la génomique, montre la puissance de celle-ci et les progrès considérables qu’elle permettra en biologie et en médecine, dans un contexte de mondialisation croissante. Moins que jamais, il ne faut céder aux sirènes de l’irrationalisme, car la méthode scientifique issue des Lumières, appliquée à la médecine, soulage et guérit dans des proportions inconnues jusqu’alors.
Le syndrome VEXAS est une maladie récemment identifiée grâce aux progrès de la génomique. Elle est causée par des mutations sur un gène dans les cellules souches de la moelle osseuse qui sont à l’origine de toutes les cellules du sang (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, globules rouges, plaquettes, etc.). Ces mutations entraînent des anomalies en cascade dans le sang et dans l’organisme.
Un acronyme qui en dit long
Le nom « VEXAS », qui sonne un peu bizarrement en français, est un acronyme purement descriptif de cette maladie, dont l’acte de naissance est un article de décembre 2020 de la revue médicale mondialisée New England Journal of Medicine. Il signifie :
V comme « Vacuoles » : ce sont de petites enclaves inertes, anormales, souvent observées dans les cellules sanguines de ces patients.
E comme « Enzyme E1 » : une enzyme essentielle au bon fonctionnement des cellules qui est inactivée par la mutation du gène UBA1 qui planifie sa fabrication. Cette mutation constitue, autant qu’on puisse en juger aujourd’hui, la cause première de la maladie.
X comme « Chromosome X », car ce gène UBA1 muté se trouve placé sur ce chromosome. Les hommes ont, comme on sait, un seul chromosome X, leur autre chromosome sexuel étant le chromosome Y. Les femmes, qui ont deux chromosomes X disposent ainsi d’un chromosome de secours quand l’un de leur chromosome X fonctionne mal. Ceci explique que le syndrome VEXAS va se produire surtout chez les individus de sexe masculin.
A comme « Auto-inflammatoire » qui décrit le mécanisme des manifestations cliniques de la maladie : il s’agit d’une agression inflammatoire aberrante du système immunitaire de l’individu contre ses propres tissus, en l’absence de toute agression étrangère à lui-même.
S comme « Somatiques » : les mutations du gène UBA1 sont dites « somatiques » et non « germinales » c’est-à-dire qu’elles sont acquises au cours de la vie et non héritées, ce qui signifie que le syndrome VEXAS n’est pas héréditaire. Il n’y a pas de familles « VEXAS ».
Signes et symptômes du syndrome VEXAS
Par ses manifestations cliniques, le syndrome VEXAS se situe aux frontières de deux spécialités médicales : la rhumatologie, qui soigne les maladies liées à l’appareil locomoteur, c’est-à-dire aux os, aux muscles, aux tendons, aux ligaments et aux articulations, et l’hématologie, qui s’occupe des maladies du sang et des organes qui fabriquent les cellules du sang.
Les patients, qui sont dans leur grande majorité, des hommes de plus de 50 ans, peuvent montrer différents symptômes, seuls ou associés :
- fièvres élevées récidivantes sans cause, avec fatigue importante,
- affections de la peau avec notamment des éruptions inexpliquées,
- rougeurs et gonflements de l’oreille et du nez, appelés chondrites,
- arthrites, douleurs inflammatoires des articulations des membres,
- atteintes pulmonaires avec essoufflements,
- thromboses veineuses, avec phlébites,
- atteintes des yeux,
- symptômes gastro-intestinaux avec douleurs, diarrhées…
Ce syndrome est aussi à l’origine d’affections hématologiques caractéristiques et potentiellement graves :
- anémie, manque de globules rouges nécessitant parfois des transfusions ;
- syndrome myélodysplasique, caractérisé par une production insuffisante de cellules sanguines matures normales par la moelle osseuse ;
- myélome multiple, forme de cancer qui se développe aux dépens de certains globules blancs ;
- enfin, on trouve dans certaines cellules de la moelle osseuse des éléments spécifiques de cette maladie, les vacuoles mentionnées dans le nom de la maladie (V de VEXAS).
Diagnostic et traitement
La seule façon de poser le diagnostic de façon certaine est un test génétique avec séquençage du génome qui met en évidence la mutation du gène UBA 1 sur le chromosome X. Ce séquençage du génome humain, réalisé pour la première fois en 2001 après 5 ans d’efforts, peut être obtenu aujourd’hui en cinq jours !
Actuellement, il n’existe pas de traitement standardisé pour cette maladie qui touche un homme sur 4000 et une femme sur 26 000, celles-ci étant atteintes en général de formes bénignes.
Les traitements disponibles ne sont pas curatifs et la mortalité par VEXAS reste élevée puisque l’espérance de vie des hommes n’est que de 10 ans après les premiers symptômes.
Les signes inflammatoires sont généralement traités avec des corticoïdes à forte dose, qui provoquent, comme on sait, de nombreuses complications.
Certains patients peuvent être candidats à une greffe de moelle osseuse, traitement très lourd pouvant entraîner des effets indésirables graves.
Mais cette disette thérapeutique ne saurait durer : l’identification de la maladie et le diagnostic reconnu sur de nombreux patients jusqu’alors non diagnostiqués a déclenché une fièvre de recherches thérapeutiques au niveau mondial.
En particulier, des études cliniques sont en cours pour tester l’efficacité de traitements actifs sur des maladies inflammatoires voisines du VEXAS, ce qui permet d’espérer la découverte de traitements efficaces dans un proche avenir.
La puissance de la génomique
Quels enseignements peut-on tirer de cette aventure médicale, dont l’importance a été un peu éclipsée par la pandémie de Covid-19 ?
En premier lieu, elle illustre de façon concrète la puissance potentielle de la génomique pour identifier de nouvelles maladies.
En effet, ce syndrome maintenant nommé VEXAS, n’a pas attendu d’avoir un nom pour faire souffrir, et tuer, car il s’agit d’une maladie mortelle. Il existait déjà, mais les personnes atteintes traînaient leur maladie pendant des années sans diagnostic, ou avec des diagnostics erronés, avec des tentatives de traitements à l’aveugle, beaucoup de souffrances et d’angoisses liées à l’inconnu.
La génomique seule a permis aux chercheurs américains d’intégrer des données de mutations génétiques à grande échelle à des informations sur les symptômes des patients porteurs de maladies inflammatoires non diagnostiquées, et de découvrir, dans un premier temps, 25 personnes dont les caractéristiques cliniques étaient comparables et qui présentaient des mutations du gène UBA1 lié à l’X.
À n’en pas douter, cette méthodologie « genotype first », puisqu’on a identifié les malades par enquête à partir de l’anomalie génétique et non l’inverse, permettra de découvrir dans un avenir proche de nombreuses autres maladies.
La mondialisation… pour le meilleur !
En second lieu, comme on l’a constaté lors de la pandémie de Covid-19, la première publication identifiant le syndrome VEXAS a initié un effort mondial intense et les communautés médicales de nombreux pays se sont mis à la recherche des patients non diagnostiqués pouvant relever du VEXAS.
Une collaboration internationale s’est très vite mise en place pour compiler les différents cas repérés, accroître notre connaissance de la maladie, et partager les idées et expériences de nouveaux traitements. Les médecins français se sont très vite coordonnés à l’échelle nationale, et cela leur a permis de publier une étude sur 116 nouveaux cas, série la plus importante jusqu’à ce jour.
Outre le petit cocorico, mérité, on constate qu’à rebours de la fragmentation politique du monde à laquelle on a l’impression d’assister aujourd’hui, la communauté scientifique et médicale sait se mondialiser quand l’urgence le réclame.
Gardons le cap des Lumières
Enfin, de façon un peu plus théorique, cette découverte montre à quel point la méthode anatomoclinique n’a rien perdu de son actualité. Celle-ci, définie par Charcot au milieu du XIXe siècle comme « l’étude soigneuse des symptômes associée à la constatation du siège anatomique des lésions » peut être considérée comme une déclinaison médicale de la rationalité des Lumières. Dans le domaine qui nous occupe, la lésion du gène se révèle causalement responsable des symptômes des maladies, comme, naguère, les constatations d’autopsie permettaient d’en découvrir les mécanismes.
Combinée à la médecine expérimentale fondée sur les preuves, cette bonne vieille méthode des Morgagni, Laënnec, Bichat, Charcot et bien d’autres est plus vigoureuse que jamais pour soulager et guérir.
C’est pourquoi nous devons rester vigilants face aux sirènes de l’irrationalisme qui ont pu resurgir, y compris au sein du corps médical, lors des débats autour de la pandémie de Covid-19.
