Comment évaluer l’efficacité d’un médicament ?

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De la recherche au développement clinique, quelles sont les étapes nécessaire à la création d’un médicament et comment en évaluer l’efficacité ?

Par Gérald Aubert.

Pour qu’une molécule devienne un médicament, il faut mettre en place 3 étapes de développement clinique.

Ces étapes franchies une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est demandée. L’AMM dépend de la qualité pharmaceutique de la molécule et d’un rapport bénéfice/risque favorable. La connaissance complète de l’intérêt d’un nouveau médicament ne sera réellement perçue qu’après plusieurs années d’utilisation.

La recherche fondamentale

La recherche fondamentale permet de synthétiser de nombreuses molécules ayant un intérêt thérapeutique. Lorsqu’une molécule chimique présente un intérêt thérapeutique elle est protégée par un brevet industriel qui empêchera les copies pendant 20 ans.

Si la période de recherche est de 6 à 14 ans, la commercialisation sous brevet et le retour sur investissement dureront de façon complémentaire de 14 à 6 ans. Après cette période un générique peut être commercialisé.

Le retour sur investissement est obligatoire pour les industriels. La recherche sur les antibiotiques se heurte depuis plusieurs années aux difficultés du retour sur investissements. Le résultat est une baisse très importante du développement de nouvelles molécules.

Développement pré-clinique

 Avant tout développement clinique, il est nécessaire de faire des expérimentations in vitro sur des modèles cellulaires et animaux pour connaitre la toxicité directe du produit, la cancérogénèse et le pouvoir mutagène.

Grâce à ces étapes, on peut évaluer la tolérance et envisager la poursuite de son développement chez l’homme. Parallèlement, les études chez l’animal permettent de connaitre la toxicité sur les organes cibles, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Développement clinique

C’est l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité chez l’homme par des essais cliniques. Ces essais sont réalisés chez des personnes volontaires.

La phase I est la phase où on étudie le devenir de la molécule dans l’organisme humain et où on évalue sa toxicité. Pour certaines molécules les essais ne se font pas chez l’homme. Aucune expérimentation ne peut se faire à l’insu du patient et sans son accord « éclairé » par les explications du responsable de l’étude.

La phase II est la phase de recherche de doses ayant une activité favorable. En se mettant en deçà de la dose toxique déterminée en phase I, on comparera différentes doses pour rechercher la dose ayant l’activité pharmacologique attendue. On évalue très précisément les effets indésirables.

Ces essais sont réalisés d’abord sur un petit nombre de volontaires sains (phase IIA) puis chez les sujets malades (phase IIB).

Ces études permettent de démontrer l’activité pharmacologique d’un produit. Des études pharmacocinétiques sont réalisées en parallèle pour mieux connaître le métabolisme du médicament, d’éventuelles interactions, d’éventuels risques toxiques.

Les essais thérapeutiques de phase III cherchent à mesurer précisément l’efficacité thérapeutique et la tolérance du médicament. Ces études sont réalisées presque exclusivement en utilisant la méthode de l’essai contrôlé randomisé. Des règles méthodologiques strictes doivent être respectées pour s’assurer de la fiabilité des résultats obtenus en termes d’efficacité thérapeutique.

L’essai contrôlé randomisé doit permettre par tirage au sort de déterminer des populations comparables, l’une recevant le nouveau traitement à l’étude, l’autre un traitement contrôle de référence ou un traitement placebo lorsque ceci est éthiquement possible.

Les essais doivent être réalisés si possible en double insu (aveugle) : le malade et l’évaluateur ne connaissent pas le traitement administré.

Le rôle d’un tel protocole, relativement lourd à mettre en place, est de réduire au mieux l’influence sur la ou les variables mesurées que pourrait avoir la connaissance d’une information à la fois sur le patient (premier « aveugle ») et sur le médecin (deuxième « aveugle »).

Les essais doivent être réalisés dans une population de malades ayant une pathologie clairement définie avec des critères d’inclusion et d’exclusion précis.

Les nombre de malades inclus doivent être calculés au départ en fonction de la différence escomptée entre les différents traitements et les risques statistiques.

L’analyse finale sur le critère de recherche définit au départ, est faite ensuite sur l’ensemble de la population. La différence observée doit être statistiquement significative.

Au terme des essais de phase III, on aura donc apprécié l’efficacité thérapeutique du médicament dans des populations sélectionnées par l’essai thérapeutique. 

Un médicament reconnu efficace dans une indication clinique peut présenter dans des tests in vitro une efficacité nouvelle antibactérienne ou antivirale.  Il est opportun d’évaluer son activité clinique in vivo chez l’homme selon les procédures scientifiques. Il faut définir la posologie en fonction du poids du patient et du moment où on doit l’introduire dans l’évolution de la maladie infectieuse. On doit tenir compte de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du médicament.

L’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) correspond à l’évaluation de la qualité pharmaceutique et du rapport bénéfice/risque par les agences du médicament européennes et française (efficacité/effets indésirables).

Remarques

L’efficacité, c’est l’effet positif du traitement dans des essais cliniques ou des études en laboratoire.

L’efficience, c’est le service rendu par le traitement en situation réelle, une fois qu’il est disponible au public. On définit le Service Médical Rendu (SMR) et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR). Le SMR peut être important, modéré, faible ou insuffisant.

La Haute Autorité de Santé (HAS) donne des avis sur les médicaments. L’évaluation est faite indication par indication. Certaines indications peuvent être admises au remboursement et d’autres non. En France il existe deux listes de prise en charge des médicaments : une liste pour les médicaments accessibles en « ville », dans les pharmacies et une liste pour ceux disponibles dans les « collectivités », dans les hôpitaux. Deux commissions de la HAS interviennent : la commission de la transparence (CT) et la commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP).

Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). Cette autorisation permet de prescrire dans un cadre légal certains médicaments qui n’ont pas encore d’AMM, ou dans une indication qui ne figure pas dans leur AMM, dès lors qu’un bénéfice important est présumé pour le patient et en l’absence d’alternative thérapeutique.

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