Dans l’autisme, le rôle de l’hérédité est prépondérant

Par Franck Ramus.
Un article de The Conversation

Plusieurs dizaines de familles mettent en accusation la vaccination dans l’autisme de leurs enfants. Elles ont décidé de déposer plainte contre quatre laboratoires pharmaceutiques, comme annoncé le 24 juillet dans Le Parisien.

Leur action laisse entendre qu’il pourrait exister un lien de cause à effet entre les vaccins de la petite enfance et la survenue d’un trouble du spectre de l’autisme (TSA). Celui-ci se caractérise par des déficits persistants dans la communication sociale et les interactions sociales, et par des comportements, intérêts et activités restreints et répétitifs. De nombreuses études scientifiques ont été consacrées aux causes de l’autisme à travers le monde. Or elles n’apportent aucun élément permettant d’incriminer les vaccins.

Par contre, ces travaux permettent de mesurer le poids des différents facteurs ayant une responsabilité avérée, à ce jour, dans l’apparition du trouble. Les scientifiques ont passé en revue ceux liés à l’environnement, au sens large. Ils ont étudié l’environnement biochimique dès le stade du foetus, par exemple la composition du liquide amniotique – dont ils ont démontré l’influence ; ils ont étudié aussi l’environnement social, par exemple l’éducation reçue pendant l’enfance – un facteur aujourd’hui écarté. Cependant, l’hérédité et plus largement les gènes restent le facteur prépondérant, expliquant au moins 60 % de l’autisme.

La composante génétique, connue depuis longtemps

L’autisme touche environ 1 % de la population. Il est la conséquence d’un ensemble de facteurs, variables selon les individus. Si beaucoup de ces facteurs restent ignorés ou controversés, la composante génétique, elle, est connue depuis longtemps. Et de nouvelles études, rendues possibles par le décryptage du génome humain, sont venues préciser le rôle des gènes dans ce trouble.

Les chercheurs parlent « d’héritabilité », désignant ainsi la part du trouble liée à la génétique. Une héritabilité de 50 %, par exemple, signifie que les prédispositions génétiques joueront à 50 % dans l’autisme d’un individu, d’autres facteurs liés à l’environnement dans lequel il évolue venant compléter ce déclencheur.

Parmi les facteurs génétiques qui participent à cette héritabilité, certains sont hérités des parents, alors que d’autres sont des mutations survenues seulement chez l’enfant porteur du trouble.

Historiquement, les premiers indices du facteur héréditaire dans l’autisme sont venus de l’observation d’une récurrence accrue de ce trouble chez les apparentés à une personne autiste. La probabilité d’être autiste est en effet multipliée par 3 chez les demi-frères et sœurs, par 10 chez les frères et sœurs, par 150 chez les jumeaux monozygotes, également appelés vrais jumeaux.

Des travaux menés sur des vrais et faux jumeaux

Par la suite, des études de jumeaux ont comparé la concordance du diagnostic d’autisme entre jumeaux monozygotes (génétiquement identiques) et jumeaux dizygotes (génétiquement similaires à 50 %, également appelés faux jumeaux). Ces travaux ont fourni les premières estimations de l’héritabilité de l’autisme.

Dans les années 1980-1990, les études convergeaient vers une héritabilité de 90 % pour l’autisme, c’est-à-dire une grande prédominance des facteurs génétiques. Néanmoins, ces études étaient basées sur des nombres relativement faibles de paires de jumeaux, la combinaison de l’autisme et de la gémellité étant nécessairement un évènement rare. De ce fait, l’estimation de 90 % était assortie de larges marges d’erreur.

En 2011, une étude californienne a jeté le trouble en annonçant une héritabilité de 35 % pour l’autisme, et donc une prédominance (65 %) de facteurs environnementaux. Certains commentateurs ont crié victoire un peu vite, soit pour ressusciter les hypothèses psychanalytiques incriminant le comportement des parents, soit pour dénoncer des facteurs environnementaux dans la supposée « épidémie » d’autisme. En fait, cette étude était elle aussi basée sur un faible nombre de jumeaux (90 paires) et entachée de larges marges d’erreur.

Les enseignements de deux études suédoises

Dès l’année suivante, une étude suédoise basée sur 11 500 jumeaux dont 100 avec autisme annonçait une héritabilité de 59 %. En 2014, une nouvelle étude basée sur les 2 millions d’enfants suédois nés entre 1982 et 2006 (dont 14 500 avec TSA), et analysant tous les liens de parenté plutôt que la seule gémellité, a donné une héritabilité de 50 %.

En 2015, une étude britannique basée sur 6 400 jumeaux dont 200 avec TSA a fourni des estimations d’héritabilité variant de 56 % à 95 %, selon la méthode diagnostique retenue.

Dans cette étude, l’héritabilité de l’autisme était de 56 % selon l’ADI-R (un instrument diagnostique basé sur un entretien avec les parents), 76 % selon l’ADOS (un instrument diagnostique basé sur une observation de l’enfant), et de 95 % selon une méthode diagnostique compilant les données de l’ADI, de l’ADOS et de deux autres échelles de symptômes autistiques. Enfin, une récente méta-analyse de toutes les études de jumeaux estime l’héritabilité de l’autisme dans une fourchette comprise entre 64 et 91 %.

On voit à travers ces différentes études qu’il n’y a pas nécessairement de valeur vraie et définitive de l’héritabilité. Celle-ci dépend inévitablement de la manière de définir le trouble, et de la population étudiée. C’est-à-dire à la fois de l’ensemble des génomes que porte cette population et de l’ensemble des facteurs environnementaux auxquels elle est exposée. Mais globalement, toutes ces études convergent vers l’idée que les facteurs génétiques expliquent au minimum 50 % de l’autisme.

La révolution du séquençage du génome humain

Depuis les années 2000, l’estimation des facteurs génétiques dans l’autisme a été totalement révolutionnée, comme pour d’autres troubles ou maladies, par les progrès de la génétique moléculaire et par le séquençage du génome humain.

Il est maintenant possible, non seulement de se demander si des facteurs génétiques sont impliqués, et dans quelle proportion, mais aussi d’identifier directement des gènes dont des variations sont impliquées dans la susceptibilité à l’autisme.

C’est ainsi que l’équipe du généticien Thomas Bourgeron à l’Institut Pasteur a identifié toute une série de gènes dont des mutations sont impliquées dans l’autisme. Par exemple, cette équipe a pu détecter une mutation du gène Shank3 chez le fils autiste du comédien Laurent Savard, comme il le raconte dans son livre Gabin sans limites (éditions Payot). Néanmoins, de telles mutations sont très rares, et ne sont détectées que chez une minorité de personnes avec TSA.

Pour les autres personnes, on pense que ce sont des combinaisons de variations génétiques fréquentes qui constituent la susceptibilité génétique à l’autisme. Cette hypothèse a été récemment mise à l’épreuve d’études consistant à sonder plusieurs centaines de milliers de polymorphismes (c’est-à-dire de lettres variant dans la séquence d’ADN) dans le génome de personnes porteuses ou pas de TSA. Ces études permettent de quantifier la part de la susceptibilité à l’autisme qui est directement explicable par l’ensemble de ces polymorphismes. Les études récentes convergent vers une estimation de 50 % d’héritabilité attribuable aux variations génétiques à la fois fréquentes et héritées des parents.

Comme l’indique la figure ci-dessus, une dizaine de pourcents supplémentaires de la susceptibilité aux TSA sont expliqués par des mutations rares, soit héritées des parents, soit survenues chez l’enfant seulement (de novo), et par des interactions entre différentes variations génétiques (variations dites non additives). Il reste 41 % de la susceptibilité à l’autisme inexpliqués par les facteurs génétiques mesurés dans ces études, incluant donc à la fois des facteurs génétiques non encore identifiés et des facteurs environnementaux.

Ce genre d’études complète donc les études de jumeaux et d’apparentés, qui avaient été critiquées pour de plus ou moins bonnes raisons, en fournissant cette fois des estimations de l’héritabilité mesurée directement au niveau moléculaire. Les deux types d’estimation donnent des résultats cohérents, aux alentours de 60 %.

Infections de la mère pendant la grossesse, prématurité

Il est utile de revenir sur que l’on appelle les facteurs environnementaux, recensés à travers une revue exhaustive de la littérature scientifique publiée au mois de mars par une équipe américaine. Le terme englobe en fait tous les facteurs non génétiques, c’est-à-dire non seulement l’environnement affectif, familial et social auquel on pense spontanément, mais aussi tous les facteurs biologiques qui peuvent affecter le développement cérébral et cognitif de l’enfant. Cela inclut notamment les facteurs prénataux (infections et expositions à des toxiques dans l’utérus de la mère) et périnataux (prématurité, manque d’oxygène ou hémorragie cérébrale à la naissance), qui ont une importance particulière dans l’autisme.

Par exemple, une étude toute récente réalisée sur des dossiers médicaux en Norvège a montré un lien entre la survenue de fièvre chez la mère durant la grossesse, et l’augmentation du risque de ce trouble neurodéveloppemental chez l’enfant. Les chercheurs s’interrogent donc à nouveau sur le rôle des infections prénatales : on savait déjà que l’exposition prénatale aux virus de la rubéole et du cytomégalovirus augmentaient la susceptibilité à l’autisme, mais d’autres virus ou bactéries à l’origine de ces fièvres restent sans doute à identifier.

D’autres facteurs environnementaux qui augmentent de manière prouvée la susceptibilité à l’autisme incluent l’exposition prénatale à la thalidomide (un médicament qui fut utilisé notamment comme anti-nauséux chez la femme enceinte), à l’acide valproïque (dont la fameuse dépakine, un anti-épileptique dont les conséquences néfastes sur le fœtus sont maintenant bien démontrées), ou encore la prématurité, l’obésité ou le diabète maternel.

Parmi les hypothèses récentes figurent l’exposition prénatale aux antidépresseurs administrés à la femme enceinte, l’exposition prénatale aux organophosphates (pesticides), l’exposition à la pollution atmosphérique, ou encore les perturbateurs endocriniens. Pour ces différentes hypothèses, des données publiées récemment suggèrent qu’il pourrait y avoir un lien, mais toutes les études ne concordent pas. Ces résultats demandent donc à être plus largement confirmés par des études indépendantes avant d’être définitivement validés.

L’implication controversée des perturbateurs endocriniens

Le rôle éventuel des perturbateurs endocriniens, par exemple, a été examiné dans deux cohortes d’enfants suivis depuis la gestation. Sur les deux études, une seule a suggéré un lien. Cette question a également été analysée dans trois études comparant des enfants autistes avec des enfants non autistes.

Sur les trois, deux ont suggéré un lien. Toutes ces études portent sur des effectifs faibles et présentent diverses limites. L’étude ayant la meilleure qualité méthodologique et le plus grand effectif ne trouve aucun lien entre l’exposition aux perturbateurs endocriniens et les symptômes autistiques. C’est dire que les résultats actuels sont loin d’être clairs.

Sur la base de ces études, on constate que, même s’il y avait un lien de causalité entre l’exposition aux perturbateurs endocriniens et l’autisme, celui-ci ne pourrait être que faible et sans portée sanitaire majeure. Par exemple, une augmentation de 20 % du risque d’autisme, si elle était avérée, ferait passer ce risque de 1 % par naissance à 1,2 %. Une telle augmentation ne serait pas négligeable, mais ne justifierait pas de paniquer.

Par ailleurs, divers facteurs environnementaux qui ont pu être évoqués n’ont jamais pu être prouvés ou ont même été réfutés. Cela inclut notamment les hypothèses psychanalytiques concernant l’attitude des parents, la dépression maternelle, le gluten, la caséine, les infections microbiennes, et bien d’autres, parmi lesquels les vaccins.

La recherche des causes de l’autisme n’est évidemment pas achevée. Il est fort possible que d’autres causes soient identifiées dans le futur, ou que de nouvelles données conduisent à réévaluer le rôle de certains facteurs connus.

Cet article est une version actualisée d’un post du blog de Franck Ramus, Ramus méninges.

Franck Ramus, Directeur de recherches CNRS, professeur attaché, École Normale Supérieure (ENS)

La version originale de cet article a été publiée sur The Conversation.